醋酸亮丙瑞林生产建设项目建议书

醋酸亮丙瑞林( leuprorelin acetate, L E) 是强效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH或LH-RH) , 临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注射液、微球、混悬液、植埋剂4种。 日本武田公司用乳酸和羟乙酸聚合物为骨架材料制备可释放1 个月、3 个月、4个月的贮库型微球制剂已经在成功上市, 该微球类制剂在体外可恒速释药1 个月、3 个月或4个月, 体内可维持有效且恒定的血药浓度达4 周、12 周或16周以上, 能有效抑制垂体—性腺系统促性腺激素及睾酮分泌, 对前列腺癌姑息治疗、子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗均获得满意的疗效, 显著提高；美国QLT公司生产的醋酸亮丙瑞林注射用悬浮液（Eligard ）可分别释放1个月、3个月、4个月和6个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗；强生公司开发的醋酸亮丙瑞林钛植埋制剂可在体内释放12个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。（见附件1  FDA批准的醋酸亮丙瑞林制剂）。根据我公司现有的实验条件和实验经验，参照部分文献资料，按照武田公司的处方和制备方法，可仿制醋酸亮丙瑞林3个月制剂。

醋酸亮丙瑞林微球作用机理

促黄体生成释放激素（LH-RH）属于下丘脑分泌的一种调节腺性系统激素，为10个氨基酸化合物。它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素(GTH)，控制性激素的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育。 当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90 min一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。

醋酸亮丙瑞林是一种LH-RH类似物，含有9个氨基酸，其促黄体生成激素（LH）释放活性约为LH-RH的15倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH类似物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。将醋酸亮丙瑞林包裹成缓释微球，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。

醋酸亮丙瑞林缓释微球作为一种缓释制剂，通过聚合物骨架材料包裹活性成分后，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有利的垂体-性腺系统的抑制作用。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平，有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。

对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下，具有药理学的去势作用。

对患有中枢性性早熟的男孩和女孩，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。

国内、外研发与市场现状
      注射微球是采用生物可降解聚合物为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射剂，微球使在活性药物体内达到缓慢释放目的，是近10多年来各国学者大力研究的新领域。近年来FDA批准的微球制剂达到30个之多。（见附件2  FDA批准的部分微球制剂）其中用PLGA/PLA聚合物为骨架材料的微球品种有9个。

在诸多多肽缓释注射剂中，促黄体生成释放激素（LH-RH）类似物微球是研究最为成功的品种。 主要有曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林四种。曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物，其PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市。 亮丙瑞林(leuprorelin)缓释1个月的注射微球由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。

国内外微球类制剂的开发现状：

多肽、蛋白质是生命体内一类具有特定生物活性，对机体生命活动发挥重要调节功能的活性物质。随着生物技术的发展，这些活性物质越来越多地被发现、鉴定、分离和纯化。由于多肽合成技术和基因重组技术的发展，这些生物活性分子也大量的可以利用人工的方法获得。至2006年，FDA批准治疗用的的多肽、蛋白质药物有130种左右，其中多肽（一般把氨基酸数量少于50个的称做多肽）约有16种，多肽、蛋白质药物虽然有明确的和极强的生物活性，但由于其具有稳定性差、生物半衰期短需要频繁给药、难以通过生物屏障及脂质膜和口服生物利用度低等特性，这极大的限制了其作为药物的广泛使用。因此，改变必须频繁给药而能在体内维持较长时间药效的缓/控释给药系统是近十几年来开发的热点，越来越多高活性的缓/控释制剂被成功开发上市。

我国的微囊化研究起与20世纪70年代，近年来，越来越多的科技文章出现在国内外专业刊物上，但总体来说，我国的微囊化研究工作大部分还处于实验室阶段，至08年12月份，通过查询国家药监局网站，除进口品种外，已经处于申报生产批文阶段的国内长效微球品种有注射用利培酮微球(生产)、甲氨蝶呤微球(生产)、八氟丙烷人血白蛋白微球注射液(生产)、冻干人纤白蛋白微球(生产)、全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂(生产)、注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(生产)6个品种。微球、微囊类新制剂除了要解决制剂本身问题外，还与辅料的品种和质量稳定性、大生产化设备、制剂的包装材料等有很大的关系，特别是在从实验室到产业化过程中，保持稳定的释放度是非常关键。我们公司经过多年的发展，在对醋酸亮丙瑞林微球不断研究过程中，已经总结出一套科学的制备方法和质量评价方法，对大量生产稳定的醋酸亮丙瑞林微球有很大的信心。

安全性

醋酸酸亮丙瑞林从1989年批准上市以来，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟症、晚期前列腺癌的效果已经得到公认。其毒副作用小，已经成为治疗晚期前列腺癌的首选药物。醋酸酸亮丙瑞林口服给药无生物活性，口服给药未测出LD50；直肠、鼻腔或阴道给药制剂的生物利用度分别为 < 1% , 1%和1%～ 5%；小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD50均大于100mg/kg；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少；在细菌和哺乳动物进行致突变试验，未见有致突变作用。大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6-4mg/kg，连续给药24周，观察其致癌性，结果见出现垂体良性增生，良性垂体腺瘤，雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也有明显增加。

醋酸酸亮丙瑞林微球所用辅料聚乳酸、羟基乙酸聚合物（PLGA、PLA等）于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内埋植材料，如人工关节、护板、螺栓等。聚合物在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，后者经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。它除具有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性较高外，更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在体内的降解速度。近年来，由于聚合物理化性质稳定，控制工艺条件可得到所需规格，批间质量差异小优点，越来越多被应用于微球、微囊的骨架或包衣材料。用PLGA 制备的醋酸亮丙瑞林制成微球后注射至大鼠脑深处, 在脑组织中有良好的相容性, 未观察到脑组织坏死和神经系统毒性。

临床研究

前列腺癌的治疗方法包括内分泌疗法、化学疗法、放射治疗、低温外科、手术治疗；目前仅有手术和放疗有希望治愈前列腺癌，但由于前列腺癌多发现较晚，往往错过手术时机，仅有少数病人适合这两种疗法。很多疗法仅仅是姑息性的，可缓解症状，但对病人存活期不会产生影响。

前列腺癌是具有典型的激素依赖性疾病，于大多数前列腺癌生长依赖于雄性激素。在临床上内分泌治疗（激素治疗）可以使前列腺病变和症状明显缓解，但对患者生存情况却无明显影响。临床通过降低雄性激素水平达到姑息治疗目的，降低雄激素的方法除切除睾丸外，还可用药物降低体内雄激素的水平，即达到去势水平，人们称之为药物去势。通过促性腺释放激素类似物、雌激素类药物 、抗雄激素类任何一种途径均可减低体内雄激素的作用取得对前列腺癌的治疗效果。

促性腺释放激素类似物（LH-RH），抑制垂体的促性激素释放，抑制睾丸酮的产生，达到"去势"的目的。此类药物使用方便、安全、副作用小。常药物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林，其中，布舍瑞林因剂量不易掌握而未被广泛接受。长期使用LH-RH 可降低血清促黄体生成素(LH) 及血中睾酮水平, 可用于治疗前列腺癌。患者首次注射醋酸亮丙瑞林（LE）微球后, 72 h  LE血浆浓度达峰值, 并持续1～ 2 周, 而垂体LH 分泌增加, 血清睾酮水平升高, 这可能是L E 对垂体促黄体激素释放激素(LHRH) 受体初始的激动作用所致（急性作用）。连续注射L E 微球后, 不会产生这种初始LH 分泌增加及血清睾酮水平升高现象, 长期抑制垂体释放LH 并降低血清睾酮水平至0. 5 Lg·L - 1以下, 低于外科手术切除后血清睾酮水平。通常认为, 定期注射L E 微球可长期维持血清睾酮于低水平状态，（即达到“去势”水平）。下图为每月一次的醋酸亮丙瑞林微球（7.5mg），连续给药6次的雄性激素水平变化，第一次给药初期激素水平短暂的升高，以后下降到去势水平以下，<50ng/dl。

第一章 醋酸亮丙瑞林生产建设项目名称及建设单位

1.1建设单位

1.2醋酸亮丙瑞林生产建设项目名称

1.3醋酸亮丙瑞林生产建设项目简介

 

第二章醋酸亮丙瑞林生产建设项目背景及投资必要性

2.1醋酸亮丙瑞林生产建设项目背景分析

2.2产业政策和行业准入分析

2.3主要数据及技术经济指标

2.3.1生产纲领

2.3.2人员

2.3.3总图数据

2.3.4技术经济指标

 

第三章  醋酸亮丙瑞林生产建设需求预测及拟建规模

3.1. 市场销售预测

3.2. 拟建规模

3.2.1.  醋酸亮丙瑞林生产建设产品方案

3.2.2.  醋酸亮丙瑞林生产建设建设规模

 

第四章 厂址选择

 

第五章醋酸亮丙瑞林生产建设工程设计方案

5.1醋酸亮丙瑞林生产建设工艺

5.1.1制造标准

5.1.2原料性能

5.1.3工艺流程

5.1.4醋酸亮丙瑞林生产建设工艺设备选型

5.2总图与运输

5.2.1区域概述

5.2.2园区简介

5.2.3总平面布置

5.3醋酸亮丙瑞林生产建设土建

5.3.1设计原则

5.3.2建构筑物一览表

5.4醋酸亮丙瑞林生产建设给排水

5.4.1醋酸亮丙瑞林生产建设水源

5.4.2醋酸亮丙瑞林生产建设给水系统

5.4.3醋酸亮丙瑞林生产建设消防给水

5.4.4醋酸亮丙瑞林生产建设排水系统

5.4.5醋酸亮丙瑞林生产建设节约用水措施

5.4.6用水量

5.5电气

5.6动力

5.6.1热交换站

5.6.2空压站

5.6.3车间管道

5.6.4厂区动力管道：

5.7暖通

5.7.1采暖面积及热负荷

5.7.2通风除尘设计

5.7.3空气调节

5.7.4主要材料的选用

 

第六章醋酸亮丙瑞林生产建设项目环境保护

6.1施工过程污染分布

6.2营运期主要污染工序

6.3预期效果

 

第七章  醋酸亮丙瑞林生产建设项目职业安全卫生

7.1.1工艺和设备采取的职业安全措施

7.1.2总图职业安全卫生防范措施

7.1.3机械设备危险因素分析及防护措施

7.1.4粉尘

7.1.5噪声控制

7.1.6防高温

7.1.7电气采取的职业安全措施

7.1.8其他危害性较大的发生事故和急性中毒生产因素

7.2预期效果及评价

 

第八章醋酸亮丙瑞林生产建设项目消防

 

第九章醋酸亮丙瑞林生产建设项目节能与合理用能

9.1节能措施综述

9.1.1工艺节能

9.1.2装备节能

9.1.3建筑节能节能措施

9.1.4结构专业的节能措施

9.1.5暖通专业的节能措施

9.1.6给排水专业的节能措施

9.1.7物流的节能措施

9.2效果分析

 

第十章醋酸亮丙瑞林生产建设项目实施进度

10.1醋酸亮丙瑞林生产建设项目基本原则

10.2醋酸亮丙瑞林生产建设项目实施进度

10.3醋酸亮丙瑞林生产建设项目工程建设招标方案

 

第十一章醋酸亮丙瑞林生产建设项目投资估算及资金筹措

11.1资金来源

11.2项目总投资规模

 

第十二章醋酸亮丙瑞林生产建设项目效益分析

12.1基本数据

12.1.1醋酸亮丙瑞林生产建设项目生产规模

12.1.2实施进度

12.2财务评价

12.2.1醋酸亮丙瑞林生产建设项目营业收入及营业税金附加

12.2.2醋酸亮丙瑞林生产建设项目总成本

12.2.3醋酸亮丙瑞林生产建设项目利润及其分配

12.2.4醋酸亮丙瑞林生产建设项目现金流量分析

12.2.5醋酸亮丙瑞林生产建设项目财务指标分析

12.2.6醋酸亮丙瑞林生产建设项目清偿能力分析

12.3区域经济影响分析

12.4醋酸亮丙瑞林生产建设项目社会效益分析

12.4.1利益相关者识别

12.4.2项目主要社会影响效果

12.4.3社会适应性分析及对策

 

第十三章醋酸亮丙瑞林生产建设项目主要结论

13.1醋酸亮丙瑞林生产建设项目主要建设内容

13.2建成后企业达到的目标

 

第十四章醋酸亮丙瑞林生产建设项目附件、附图和附表

表1 醋酸亮丙瑞林生产建设项目总投资估算表

表2 醋酸亮丙瑞林生产建设项目建设投资估算表

表3 醋酸亮丙瑞林生产建设项目设备投资估算表

表4醋酸亮丙瑞林生产建设项目财务现金流量表

表5醋酸亮丙瑞林生产建设项目资产负债表

表6醋酸亮丙瑞林生产建设项目资金来源与运用表

表7 醋酸亮丙瑞林生产建设项目固定资产折旧费估算表

表8 醋酸亮丙瑞林生产建设项目无形资产及递延资产摊销费估算表

表9醋酸亮丙瑞林生产建设项目借款还本付息表

表10 醋酸亮丙瑞林生产建设项目总成本估算表

表11 醋酸亮丙瑞林生产建设项目利润与利润分配表

表12醋酸亮丙瑞林生产建设项目流动资金估算表

表13醋酸亮丙瑞林生产建设项目销售收入、销售税金及附加估算表

表14 醋酸亮丙瑞林生产建设项目主要数据与指标表

附图：醋酸亮丙瑞林生产建设项目总平面布置方案图